Имя материала: Патологическая анатомия

Автор: Михаил Александрович Пальцев

4.4. медиаторы воспаления

В настоящее время идентифицировано громадное количество медиаторов воспаления. Они обладают следующими наиболее важными свойствами (по R.S.Cotran, V.Kumar, T.Collins, 1998).

Медиаторы могут иметь как клеточное, так и внеклеточное (плазменное) происхождение. Медиаторы плазмы крови, например комплемент, находятся в плазме в виде предшественников, которые активируются путем протеолитического расщепления, после чего могут проявлять свои биологические свойства. Медиаторы клеточного происхождения обычно сосредоточены во внутриклеточных гранулах (например, гистамин в гранулах тучных клеток). Они должны секретироваться или синтезироваться de novo (т.е. сразу как таковые, например, про-стагландины) в ответ на соответствующие стимулы.

Большинство медиаторов проявляет свою биологическую активность, связываясь со специфическими рецепторами на клетках-мишенях. Некоторые, однако, обладают прямой ферментативной активностью (например, протеазы лизосом) или вызывают окислительные повреждения (например, метаболиты кислорода).

Химические медиаторы могут стимулировать выброс медиаторов самими клетками-мишенями. Эти вторичные медиаторы идентичны или похожи на первичные медиаторы, но могут также обладать противовоспалительной активностью. Они обеспечивают механизмы усиления или, в некоторых случаях, нейтрализации действия первичных медиаторов.

Медиаторы могут действовать на один или несколько типов клеток-мишеней или даже давать разные эффекты в зависимости от типов клеток и тканей.

Большинство медиаторов являются короткоживущими. Они спонтанно разрушаются (например, метаболиты арахидо-новой кислоты), инактивируются ферментами (например, ки-ниназа инактивирует брадикинин), удаляются (антиоксиданты удаляют токсические метаболиты кислорода) или тормозятся (например, ингибиторами комплемента). Таким образом, существует система контроля и баланса в регуляции действия медиаторов.

Большинство медиаторов обладает как положительными, так и отрицательными эффектами.

Плазменные медиаторы. Различные проявления воспалительной реакции регулируются тремя взаимосвязанными факторами плазмы: системой свертывания крови, кининами и комплементом.

Свертывающая система крови представляет собой группу белков плазмы, которые могут активироваться фактором Хаге-мана (схема 4.1). Конечный этап каскада — превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина. В процессе этого превращения образуются фибринопептиды, вызывающие увеличение сосудистой проницаемости и хемотаксической активности в отношении лейкоцитов. Тромбин также опосредует увеличение адгезии лейкоцитов и пролиферацию фиброблас-тов.

Схема 4.1. Коагуляционные продукты воспаления

©—     А-

 

Молекула фибриногена А

■ В

Тромбин |       В    А^, Фибринопептиды

А I    А 'в

А В

фибрин

-<°Хе>—••—©©-

 

Плазмин

 

            TdV^d)— ШЩ— продукты

 

D-D-димер Е-фрагмент

 

Фибринолитическая система крови способствует развитию сосудистых феноменов при воспалении (см. главу 3). Акиватор плазминогена (выделяется эндотелием, лейкоцитами и другими тканями) расщепляет плазминоген — белок плазмы, который связывается с развивающимся фибриновым тромбом, образуя плазмин — мультифункциональный фермент. Калликреин и активированный фактор Хагемана также могут превращать плазминоген в плазмин in vitro, но физиологический смысл этого явления непонятен. Плазмин играет важную роль в растворении фибриновых тромбов, вызывая расщепление фибрина, который влияет на проницаемость сосудов.

Кинины — полипептиды с потенциальными вазоактивными свойствами — способствуют повышению сосудистой проницаемости, сокращению гладких мышц, расширению кровеносных сосудов, формированию феномена «краевого стояния лейкоцитов». Они образуются после ферментной обработки плазменных предшественников — кининогенов. Ферментная обработка осуществляется сериновыми протеазами — калликреинами, формирующимися в тканях или плазме системой контактной активации Эта система содержит 4 плазменных белка: фактор Хагемана (коагуляционный фактор XII), прекалликреин, высокомо-

Подпись: Схема 4.2. Механизм образования кинина в плазме

 

лекулярный кининотен и коагуляционный фактор XI. Продукция кинина начинается с активации фактора Хагемана в результате контакта с такими отрицательно заряженными поверхностями, как коллаген и базальные мембраны. После образования фрагмента фактора XII (активатор прекалликреина, или фактор ХІІа) прекалликреин плазмы превращается в активную протео-литическую форму — фермент калликреин. Калликреин расщепляет плазменный гликопротеиновый предшественник — высокомолекулярный кининоген, в результате чего образуется брадикинин (схема 4.2). Брадикинин является короткоживущим соединением, так как быстро инактивируется под действием ки-ниназы. Кроме того, калликреин обладает хемотаксической активностью, а также непосредственно вызывает превращение компонента комплемента С5 в С5а.

Схема 4.3. Активация системы комплемента

по

Классический путь

Комплекс антиген-антитело

Анафилатоксины

Альтернативный путь

Фактор D і

С4а

СЗа

С5а

<^С6,7.В,9^>

 

 

Система комплемента является главным комплексом плазменных белков, включая группу протеаз, циркулирующих в зи-могенной форме, которые активируются в виде каскада реакций. Продукты активации комплемента вызывают увеличение сосудистой проницаемости, привлекают в очаг повреждения лейкоциты, усиливают их способность фагоцитировать сенсибилизированные частицы, иммобилизируют лейкоциты в очаге воспаления, а также способствуют фиксации цитолитических комплексов на поверхности клеток. Белки системы коагуляции, фибринолиза и кининообразования, как и другие группы белков плазмы, имеют в своей основе принцип реакций латентного ограниченного протеолиза. В несколько последовательных стадий происходит активация предшественника, или зимогена, в протеазу, которая и расщепляет белок плазмы. При этом высвобождается активирующий пептид, генерируется новая протеаза или изменяется специфичность уже активированной протеазы. Этот вновь образованный протеолитический фермент в свою очередь расщепляет еще один белок плазмы, давая начало следующей протеолитической активности. Каскад реакций заканчивается образованием мембраноатакующего комплекса (С5Ь-С9) (МАК).

Существует два пути активации комплемента (схема 4.3). Классический путь инициируется после фиксации компонента комплемента С1 на изотипах lgM, IgGl, IgG2, IgG3 (см. главу 5). Альтернативный путь включается отрицательно заряженными поверхностями, в частности полисахаридами, грибами, бактериями, вирусами и агрегированными иммуноглобулинами, особенно изотипа IgA. Альтернативный путь включает участие группы сывороточных компонентов, так называемую пропердиновую систему (пропердин, факторы В и D). Оба пути требуют активации фракции СЗ комплемента. Фермент СЗ-кон-вертаза расщепляет СЗ на два основных фрагмента — СЗа и СЗЬ. Последний из них представляет собой главный продукт, вовлекаемый в процессы активации, которые приводят к образованию С5а и МАК (С5Ь-С9). МАК, производя гидрофобное связывание с двойным липидным слоем клеток-мишеней, формирует трансмембранные каналы, что вызывает лизис клеток.

Компоненты комплемента способствуют развитию следующих признаков острого воспаления.

Сосудистые проявления. СЗа, С4а и С5а (так называемые анафилатоксины) являются выраженными катионными белками. Они повышают сосудистую проницаемость и вызывают отек, сокращение гладких мышц и выделение гистамина из тучных клеток. С5а также активирует липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты в нейтрофилах и моноцитах, вызывая дальнейший выброс воспалительных медиаторов.

Прилипание, хемотаксис и активация лейкоцитов. Компонент комплемента С5а — сильный хемотаксический агент для лейкоцитов и фибробластов (хемотаксис — это таксис, или движение, направленное к раздражителю и от него и обусловленное разницей в концентрации каких-либо соединений, в частности электролитов). Он усиливает прилипание лейкоцитов к эндотелию, повышая их функиональную активность, усиливает авид-ность поверхностных рецепторов лейкоцитов к их лигандам на эндотелиальных клетках.

Фагоцитоз. Компоненты комплемента СЗЬ и ІСЗЬ фиксируются к стенке бактериальной клетки, действуя как опсо-нины, и способствуют фагоцитозу нейтрофилами и макрофагами, которые обладают рецепторами к СЗЬ на поверхности клетки.

Клеточные медиаторы. В а з о а к т и в н ы є амины. Гистамин — широко распространен в тканях. Богатейшим источником гистамина служат тучные клетки, которые в норме расположены в соединительной ткани рядом с сосудами. Он обнаружен также в базофилах крови и тромбоцитах. Гистамин находится в гранулах тучных клеток и выделяется из них в ответ на физическое повреждение (травма, холод или жар); иммунные реакции, участвующие в связывании антител со стволовыми клетками; анафилатоксины (СЗа и С5а); белки, стимулирующие выделение гистамина и содержащиеся в лейкоцитах; нейропеп-тиды (например, субстанция Р); цитокины (ИЛ-1, ИЛ-8). Гистамин является главным медиатором немедленной фазы повышенной сосудистой проницаемости, связанной с сокращением эндотелия венул и расширением промежутков между эндотели-альными клетками. Этот медиатор воздействует на микроциркуляцию, главным образом через Н,-рецепторы.

Серотонин (5-гидрокситриптамин) — вазоактивный медиатор, обладающий сходным с гистамином действием. Он встречается в тромбоцитах, энтерохромаффинных и тучных клетках. Выброс серотонина и гистамина из тромбоцитов происходит в процессе агрегации тромбоцитов после контакта с коллагеном, тромбином, аденозиндифосфатом и комплексами антиген-антитело. Агрегация тромбоцитов и выброс серотонина стимулируются фактором активации тромбоцитов, который выделяется из тучных клеток в процессе IgE-обусловленных реакций. Выделение серотонина тромбоцитами приводит к увеличению проницаемости сосудов при иммунных реакциях.

Метаболиты арахидоновой кислоты — простагландини и лейкотриены. Вещества, образующиеся в процессе метаболизма арахидоновой кислоты, так называемые эйкозаноиды, влияют на различные биологические процессы, включая воспаление и гемостаз. Их также называют аутокоидами, или местными ко-роткодистантными гормонами, которые быстро образуются, оказывают местное действие, а затем разрушаются спонтанно или под влиянием ферментов.

Арахидоновая кислота представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту, имеющую 20 углеродных остатков. Она поступает в организм непосредственно из пищи или возникает в результате превращения из линолевой кислоты; в клетках в свободном виде не встречается, а образуется из фосфолипидов мембраны, особенно из фосфатидилхолина и фосфатидилино-зитола путем активации клеточных фосфолипаз посредством механических, химических и физических факторов или под действием иных медиаторов (например, С5а). Метаболизм арахидоновой кислоты осуществляется посредством одного из двух основных путей (схема 4.4).

Циклооксигеназный путь приводит к синтезу простагланди-нов и тромбоксана А2, каждый из которых образуется под воздействием специфического фермента. Некоторые из этих ферментов имеют определенную локализацию. Например, тромбоциты содержат фермент тромбоксансинтетазу. Тромбоксан А2 вызывает агрегацию тромбоцитов и спазм сосудов, однако очень нестабилен и быстро превращается в неактивную форму — тромбоксан В2. Эндотелий сосудов испытывает дефицит тром-боксансинтетазы, но обладает простациклинсинтетазой, которая вызывает образование простациклина и его стабильного конечного продукта. Простациклин расширяет сосуды и является мощным ингибитором агрегации тромбоцитов. Тромбоксан А2 и простациклин играют в гемостазе противоположную роль. Аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты, например индометацин, тормозят циклооксигеназу и, следова-

Схема 4.4. Метаболизм арахидоновой кислоты

 

Стимул

 

Клеточная мембрана

Активация фосфолипазы А2 г-Фосфолипаэа А2;

 

лиэо-ФАТ

ФАТ

 

 

Арахидоновая кислота

Циклс-оксигенаэа Простагландин Е2 Простагландин F2a Простациклин (ПГ12) Тромбоксан А2

Липооксигеназа

Лейкотриен В4 Лейкотриен C4,D4, Е4 HETE

 

 

тельно, синтез простагландинов. На липооксигеназу, однако, эти противовоспалительные препараты не действуют.

При липооксигеназном пути под действием 5-липооксигена-зы образуются лейкотриены (В4, С4, D4 и Е4) и гидроксиэйкоза-тетраноидные кислоты (НЕТЕ). Лейкотриен В4 — сильный хе-мотаксический агент, вызывающий агрегацию и прилипание лейкоцитов к эндотелию венул; он является также выраженным хемотаксическим агентом, действующим в наномолярных концентрациях. Лейкотриены С4, D4 и Е4 вызывают гистаминнеза-висимый спазм сосудов, бронхоспазм и повышение сосудистой проницаемости. НЕТЕ (5-НЕТЕ, 12-НЕТЕ) служат хемотакси-ческими факторами для нейтрофилов и эозинофилов.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) является мембранным фосфолипидным медиатором. Он образуется после активации фосфолипазы А2 и часто выделяется совместно с метаболитами арахидоновой кислоты. Помимо этого, ФАТ стимулирует агрегацию и активацию тромбоцитов, вызывает спазм сосудов и бронхов, а в низких концентрациях — расширение сосудов и увеличение проницаемости венул в 100—10 ООО раз сильнее, чем гистамин. ФАТ усиливает прилипание лейкоцитов к эндотелию и хемотаксис. Многие типы клеток, включая базофилы, нейтрофилы, моноциты и эндотелиальные клетки, могут вырабатывать ФАТ, действующий непосредственно на клетки-мишени через специфические рецепторы и ускоряющий синтез медиаторов, особенно эйкозаноидов, лейкоцитами или другими клетками.

В воспаление вовлекается большое число клеток. Сообщение между клетками различных типов осуществляется через сеть молекулярных медиаторов — цитокинов. Цитокины представляют собой низкомолекулярные полипептиды, которые продуцируются многими типами клеток и модулируют функцию других типов клеток. Будучи вовлеченными в клеточный иммунный ответ, эти вещества играют важную роль в воспалительном ответе. Основными цитокинами, регулирующими воспаление, являются ИЛ-1, ФНО (а и р), хемокины, у-интерферон, кислый и основной факторы роста фибробластов, трансформирующий фактор роста р. Их эффекты реализуются тремя способами. Они могут действовать на те же клетки, которые их выделяют (ауто-кринный эффект), на клетки, находящиеся в непосредственной близости от клеток-продуцентов (паракринный эффект) или оказывать системное действие, подобно гормонам (эндокринный эффект).

Семейство интерлейкина-1 (ИЛ-1) включает две формы а и р и антагонист рецептора ИЛ-1. Первоначально он был описан как основной продукт моноцитов и макрофагов, позже найден в нейтрофилах, лимфоцитах, кератиноцитах, в глиальных, эндо-телиальных и большинстве стромальных клеток. Синтез ИЛ-1 вызывают эндотоксины бактерий и вирусы. Его провоспали-тельная активность включает стимуляцию лимфоцитов, синтеза простагландинов, хемокинов и экспрессии эндотелиальных адгезивных молекул. Повышение уровня ИЛ-1 в крови вызывает нейтрофильный лейкоцитоз, лихорадку и продукцию белков острой фазы. В то же время ИЛ-1 стимулирует выработку глю-кокортикоидов, которые подавляют продукцию ИЛ-1 по принципу обратной связи. Макрофаги способны продуцировать антагонист рецептора ИЛ-1, который способен ингибировать биологические эффекты ИЛ-1.

Факторы некроза опухоли (ФНО)—а и р (лимфотоксин) — два других важных фактора воспаления. ФНОа, основным источником которого являются моноциты, впервые был открыт в плазме животных после введения бактериального эндотоксина. Многие функции этого цитокина подобны таковым ИЛ-1. Парентеральное введение ФНОа вызывает подъем температуры тела, лейкопению и гипотензию. ФНОа является главным медиатором септического шока и кахексии при хронических заболеваниях. ФНОр, или лимфотоксин, продуцируется активированными В-лимфоцитами.

Интерлейкин-8 (ИЛ-8) — наиболее известный полипептид из семейства «малых» цитокинов, или хемокинов. Наряду с моно-цитарным хемоаттрактантным белком-1 и макрофагальными воспалительными белками — la и р, является сильным хемоат-трактантом и активатором лейкоцитов. Хемокины выделяются под действием других цитокинов, главным образом ИЛ-1 и ФНОа.

у-Интерферон, как и другие интерфероны, ингибирует репликацию вирусов. В отличие от других интерферонов, продуцируемых стромальными клетками, у-интерферон образуется клетками миелоидного ряда, у-Интерферон способен активировать лейкоциты, в первую очередь моноциты, и поддерживает рост В-лимфоцитов.

Факторы роста (фактор роста фибробластов и трансформирующий фактор роста р) являются хемотаксическими агентами для лейкоцитов и мезенхимальных клеток, регулируют их про-лиферативную и синтетическую активность. Эти факторы активно участвуют как в контроле воспалительной реакции, так и в процессе репарации поврежденной ткани. Тромбоцитарный фактор роста принимает участие в регуляции инфильтрации зоны повреждения лейкоцитами и регулирует пролиферацию мезенхимальных клеток.

Оксид азота (N0) — растворимый свободный газообразный радикал, который выделяется эндотелиальными клетками и макрофагами. Он синтезируется из L-аргинина, молекулярного кислорода и НАДФ с помощью синтазы NO. Различают две формы фермента. Одна из них постоянно присутствует в эндо-телиальных клетках и быстро активируется при повышении концентрации цитоплазматических ионов кальция в присутствии кальмодулина. Вхождение кальция в эти клетки приводит к быстрому образованию NO. В макрофагах, наоборот, после активации их цитокинами, например у-интерфероном, образуется индуцибельная форма фермента. Увеличение концентрации ци-топлазматического кальция при этом не наблюдается. NO вызывает релаксацию гладкомышечных клеток, уменьшает агрегацию и прилипание тромбоцитов. NO, образованный макрофагами, действует как свободный радикал, обладающий цитотокси-ческими свойствами-в отношении микробов и опухолевых клеток.

Содержимое лизосом. Нейтрофилы, моноциты и тромбоциты содержат лизосомалъные гранулы, которые могут участвовать в воспалительном ответе. Более мелкие специфические (вторичные) гранулы содержат лактоферрин, лизоцим, щелочную фосфатазу, компоненты НАДФ-оксидазы, интраци-топлазматический пул интегринов и коллагеназу. Крупные азу-рофильные (первичные) гранулы содержат бактерицидные факторы (лизоцим, дефензины), кислые гидролазы и различные нейтральные протеазы (эластаза, неспецифические коллагена-зы, протеиназа). Эти ферменты выделяются также после гибели клеток. Имеются, однако, и различия мобилизации специфических и азурофильных гранул. Специфические гранулы легче секретируются под действием меньших концентраций агонис-тов, хотя потенциально более деструктивные азурофильные гранулы выделяют свое содержимое вначале в фагосому, а для выделения за пределы клетки они нуждаются в очень высокой концентрации агонистов.

Кислые протеазы разрушают белки при кислых значениях рН. Наиболее вероятным механизмом их действия является разрушение бактерий и остатков поврежденных тканей в фаголизо-сомах, где имеется кислое рН. Нейтральные протеазы способны разрушать различные внеклеточные компоненты. Эти ферменты могут атаковать коллаген, базальную мембрану, фибрин, эластин и хрящ, вызывая разрушение тканей, характерное для гнойного воспаления. Нейтральные протеазы могут непосредственно расщеплять СЗ и С5, выделяя анафилатоксины и кинино-подобный пептид из кининогена. Моноциты и макрофаги также содержат кислые гидролазы, коллагеназу, эластазу и активатор плазминогена. Они наиболее активны при хроническом воспалении. Изначальная лейкоцитарная инфильтрация может потенцировать дальнейшее увеличение сосудистой проницаемости, хемотаксиса и тканевых повреждений. Протеазы регулируются системой ингибиторов протеаз, содержащейся в сыворотке крови или тканевой жидкости. Дефицит этих ингибиторов может привести к усилению действия лейкоцитарных протеаз.

Свободные радикалы кислорода могут выделяться лейкоцитами за пределы клетки под действием хемотаксических агентов, иммунных комплексов или факторов, стимулирующих фагоцитоз. Их продукция зависит от активации НАДФ-окислительной системы и образования перекиси. Сыворотка, тканевая жидкость и клетки-мишени обладают защитными механизмами, которые обеспечивают детоксикацию потенциально опасных радикалов кислорода. Эти антиоксиданты включают: содержащий медь сывороточный белок церулоплазмин; железосодержащую фракцию сыворотки трансферрин; фермент супероксиддисму-тазу, которая находится или может быть активирована в различных типах клеток; фермент каталазу, которая нейтрализует Н202; глютатионпероксидазу — еще один мощный инактиватор Н202. Таким образом, влияние свободных радикалов кислорода при любой воспалительной реакции зависит от баланса между образованием и инактивацией этих метаболитов клетками и тканями.

Нейропептиды, например субстанция Р, вызывают расширение сосудов и увеличение их проницаемости как непосредственно, так и путем стимуляции выброса гистамина и эйкозано-идов тучными клетками..

Таким образом, для любой стадии воспалительного ответа на повреждение присущ свой спектр медиаторов, которые обеспечивают регуляцию основных событий, характерных только для этой стадии (схема 4.5). /

Схема 4.5. Стадии воспалительного ответа

Начальная

Инфильтрация

Разрешение

Восстановление

 

Лейкотриены^ г Простагландини Хинины

С5а Гистамин Нейропептиды ИЛ-1. ФНОа .

Лейкотриены ФАТ,С5а Хемокины

ИЛ-3 ИЛ-1, ФНОа

Интерферон ИЛ-2,ИЛ-4 ИЛ-5.ИЛ-6 ИЛ-1, ФНОа

ФРФ

ТцФР ТФР-р, ЭФР ИЛ-1, ФНОа

 

1 1

1 I

 

Усиление сосудистой проницаемости, экспрессия адгезивных рецепторов на эндотелии

Усиление экспрессии адгезивных рецепторов на эндотелии, хемотаксис, увеличе ние количества лейкоцитов

Активация лейкоцитов (фагоцитоз), увеличение количества лейкоцитов, синтез антител

Усиление роста фибробластов, образование новых сосудов, продукции колпагена

 

Обозначения: ИЛ - интерлейкин, ФНО - фактор некроза опухоли, С5а - фактор системы комплемента, ЭФР - эпидермальный фактор роста, ФРФ — фактор роста фибробластов, ТцФР -тромбоцитарный фактор роста, ТФР - трансформирующий фактор роста, ФАТ - фактор активации тромбоцитов

 

Страница: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 |