Имя материала: Патологическая анатомия

Автор: Михаил Александрович Пальцев

6.3. процессы адаптации, роста и дифференцировки клеток

Даже в нормальных условиях клетки должны постоянно адаптироваться к изменениям, происходящим в их микроокружении. Эта физиологическая адаптация представляет собой тот или иной ответ клеток на нормальную стимуляцию гормонами или эндогенными биохимическими субстанциями. Типичный пример: увеличение молочных желез и наступление периода лактации при беременности. При патологических адаптациях могут быть использованы те же нормальные механизмы, но они направлены на обеспечение выживаемости клетки в новом микроокружении и на защиту от повреждения. В связи с этим можно рассматривать клеточную адаптацию как некое промежуточное состояние между нормальной клеткой вне стресса и клеткой, подвергшейся какому-либо избыточному напряжению (схема 6.3).

Существует много типов адаптационных изменений клеток. Одни включают повышение или снижение регуляции специфических клеточных рецепторов, вовлеченных в метаболизм определенных компонентов клетки (например, в регуляцию рецепторов клеточной поверхности, участвующих в поглощении и расщеплении липопротеидов низкой плотности; см. главу 8).

Другие адаптационные изменения связаны с индукцией нового белкового синтеза клетками-мишенями, как это бывает, например, при тепловом шоке. Иногда происходит переключение продукции клеток с одного типа белков на другой или же заметное перепроизводство одного белка. Это происходит при хроническом воспалении и фиброзе в клетках, вырабатывающих разные типы коллагена и другие компоненты внеклеточного матрикса (см. главу 4). Такая адаптация затрагивает все ступени клеточного белкового метаболизма: связывание рецепторов, сигнальную трансдукцию, транскрипцию, трансляцию или регуляцию упаковки и освобождения белка.

Рассмотрим некоторые важнейшие адаптационные изменения роста, размеров и дифференцировки клеток, сопровождающие множество патологических процессов.

Гиперплазия представляет собой увеличение количества клеток в органе или ткани. Вследствие этого орган (ткань) может увеличиваться в объеме. Этот процесс нельзя путать с гипертрофией (увеличением объема клеток). Оба процесса тесно связаны и часто развиваются как сопутствующие друг другу. Однако при гипертрофии не происходит пролиферация клеток, в то время как гиперплазия наблюдается лишь в том случае, если клеточная популяция способна к синтезу ДНК, обеспечивающему митоз. Гиперплазия бывает физиологической и патологической.

Физиологическая гиперплазия подразделяется на гормональную и компенсаторную. Первая из них хорошо иллюстрируется пролиферацией эпителиальных структур в

Схема 6.3. Адаптационные процессы в ткани

Стабильная

ткань

Патологический стимул

Адаптивный ответ

Стабилизация ткани

Конец повреждения

 

Нормальная ткань

 

 

молочной железе или матке во время беременности. Вторая встречается в печени после частичной гепатэктомии.

Компенсаторная гиперплазия хорошо изучена на экспериментальной модели с частичной гепатэктомией. Показано, что в нормальной печени лишь в 0,5—1 \% клеток происходит репликация ДНК. Возрастание количества клеток, синтезирующих ДНК, отмечается через 12 ч после операции и достигает пика через I—2 дня, когда около 10 \% всех клеток могут участвовать в синтезе. Начало роста клеток связано со специфическим и последовательным повышением экспрессии протоонкогенов c-fos, c-myc, c-ras и других, участвующих в пролиферативном процессе. Постепенно синтез ДНК падает и ко времени восстановления массы печени — в течение 1—2 нед — гепатоциты снова становятся покоящимися клетками.

Имеются существенные признаки того, что пролиферация клеток в этом случае зависит от воздействия полипептидных факторов роста. В качестве важнейших рассматриваются два фактора: ТФРсс и фактор роста гепатоцитов. Первый из них является митогеном для печеночных клеток в культуре ткани. Спустя 4—24 ч после частичной гепатэктомии экспрессия ТФРсс в оставшихся гепатоцитах заметно повышается. Второй из названных факторов был впервые идентифицирован в сыворотке крови лабораторных крыс, перенесших гепатэктомию. Он является еще более мощным митогеном для печеночных клеток, растущих в культуре, и относится к семейству ФРФ. Он вырабатывается непаренхиматозными клетками печени и мезенхи-мальными элементами других внутренних органов. Однако этих факторов, по-видимому, недостаточно для пролиферации нормальных гепатоцитов in vivo. Полагают, что для полноценного эффекта митогенов печеночным клеткам необходим первоначальный, «запускающий» сигнал. К числу подобных сигналов можно отнести метаболическую перегрузку, возникающую в ткани, оставшейся после гепатэктомии, а также воздействие цитокинов и стресса, вызванного метаболитами кислорода. Оба последних процесса способны активировать такие гены, ранние регуляторы роста, как c-fos, c-jun и c-myc. Кроме того, определенные гормоны, например инсулин, глюкагон и норэпинеф-рин, сывороточные уровни которых после гепатэктомии повышаются, могут служить адъювантами для клеточной пролиферации (адъюванты — вещества, улучшающие свойства или усиливающие, иногда пролонгирующие действие каких-либо субстанций). Прекращение роста клеток по достижении прежней массы печени вызывается местными органными ингибиторами роста. Одним из них является ТФРр, вырабатываемый непаренхиматозными клетками печени.

Кроме пролиферирующих дифференцированных гепатоцитов, печень взрослого человека содержит небольшую популяцию стволовых клеток, рассеянных по местам стыковки печеночных балок и мельчайших сегментов желчевыносящей системы. В компенсаторной гиперплазии после гепатэктомии эти стволовые клетки важной роли не играют, но они дают начало пролиферирующим овальным клеткам, появляющимся после некоторых токсических поражений печени.

Патологическая гиперплазия. Большинство ее форм служат примерами избыточной гормональной стимуляции или воздействия факторов роста на клетки-мишени. В качестве типичной иллюстрации дисгормонального процесса выступает железистая гиперплазия эндометрия (рис. 6.4). Известно, что после нормального менструального цикла происходят всплески пролиферативной активности, которые можно рассматривать как репаративную регенерацию или физиологическую гиперплазию эндометрия. Эта пролиферация обеспечивается действием гормонов гипофиза и эстрогенов яичников. В норме она останавливается повышенными уровнями прогестерона, обычно за 10—14 дней до ожидаемой менструации. Однако в некоторых случаях равновесие между содержанием эстрогенов и прогестерона может быть нарушено (см. главу 21). Это приводит к абсолютному или относительному возрастанию уровня эстрогенов с последующей гиперплазией желез эндометрия. Несмотря на то что такая гиперплазия часто служит причиной менструального кровотечения, гиперпластический процесс остается все же подконтрольным: если уровень стимуляции эстрогенами снижается, гиперплазия исчезает.

Рис. 6.4. Железистая гиперплазия эндометрия.

 

Патологическая гиперплазия представляет собой «плодородную почву», в которой в конце концов может произойти малиг-низация (озлокачествление) ткани. Поэтому женшины с железистой или железисто-кистозной гиперплазией эндометрия подвержены риску возникновения рака тела матки.

Гиперплазия является также важной часть реактивных процессов в соединительной ткани при заживлении ран, когда восстановлению способствуют пролиферирующие фибробласты и вновь образованные капилляры. При этих процессах гиперплазия тоже обеспечивается факторами роста. Стимуляция последних отмечается и при вирусных инфекциях, например вызванных вирусом папиллом, возбудителем кожных бородавок. Эти бородавки в основном состоят из гиперплазированного эпителия.

Гипертрофия выражается в увеличении объема клеток, что приводит к увеличению объема ткани и органа. Иными словами, гипертрофированный орган не содержит каких-либо новых клеток, а имеет только более крупные прежние клетки. Увеличение их объема обусловлено не повышенным всасыванием жидкости, приводящим к набуханию или отеку, а более выраженным по сравнению с нормой синтезом структурных компонентов клеток.

Гипертрофия бывает физиологической и патологической. Она развивается при повышенном функциональном запросе или специфической гормональной стимуляции. Физиологическое увеличение матки во время беременности сопровождается и гипертрофией, и гиперплазией. Гипертрофия клеток стимулируется эстрогенными гормонами через рецепторы этих гормонов на гладкомышечных клетках матки. Рецепторы обеспечивают взаимодействие гормонов с ядерной ДНК, приводя к повышению синтеза гладкомышечных белков и увеличению объема гладкомышечных клеток. Это физиологическая гипертрофия вследствие гормональной стимуляции.

Примером адаптационного процесса служит увеличение массы сердечной или скелетных мышц, которые особенно склонны к гипертрофии, поскольку для того, чтобы справиться с нагрузкой, они не могут адаптироваться к возросшим метаболическим требованиям с помощью обычного митотического деления.

Внешние причины, приводящие к рабочей гипертрофии поперечнополосатых мышц, в основном связаны с повышением функциональной нагрузки на орган. В сердце наиболее частым стимулом для патологической рабочей гипертрофии миокарда является хроническая гемодинамическая перегрузка, обусловленная артериальной гипертензией (повышенным давлением крови, см. главу 11) или пороком, чаще митральным или аортальным В таких случаях масса сердца увеличивается до 350—500 г и более, а толщина стенки левого желудочка превышает норму в 1,5—2 раза (рис. 6.5; 6.6). В скелетной мышце стимулом для физиологической рабочей гипертрофии является тяжелая, продолжительная и регулярная физическая нагрузка. И в случаях увеличения массы сердца, и при гипертрофии скелетной мускулатуры при достижении равновесия между запросами и функциональными возможностями волокон/клеток возрастает синтез белков и филаментов. Возросшее количество миофиламентов позволяет лучше справляться с перегрузкой, причем с тем же уровнем метаболической активности на единицу объема клетки, что и в норме.

При гипертрофии изменяется не только объем (размер) мышечных клеток, но и их фенотип. В условиях перегрузки в этих клетках происходит переключение контрактильных (сократительных) протеинов на белковые формы, характерные для плодов и новорожденных. Например, активируется тяжелая цепь (3-миозина (р-МНС) и одновременно с подавлением гена а-МНС активность переключается с генов кардиального на гены скелетного а-актина. Все это приводит к снижению скорости сокращения гипертрофированных волокон. В ходе гипертрофии активируются также несколько других генов, включая некоторые ранние регуляторы роста, гены ответа на тепловой удар и факторов роста (ТФРр), а также ген предсердного натрийуре

тичёского фактора. Последний представляет собой пептидный гормон, который путем регуляции кровяного давления и выделения солей почками способствует уменьшению гемодинами-ческой перегрузки.

Что же служит пусковым стимулом гипертрофии и изменений экспрессии генов? В миокарде выделяют две группы сигналов: механических, таких как растяжение, и трофических, таких как действие полипептидных факторов роста и вазоактивных агентов (ангиотензина II, а-адренергических факторов). Каким бы ни был точный механизм гипертрофии миокарда, в конце концов она достигает предела, за которым увеличение мышечной массы не будет компенсировать все возрастающую нагрузку, и тогда наступает сердечная недостаточность. На этой стадии в волокнах миокарда встречаются дистрофические изменения. Наиболее важными из них являются лизис и утрата миофибриллярных контрактильных элементов. До настоящего времени нет полноценных объяснений ни природе факторов,

лимитирующих продолжающуюся гипертрофию, ни механизмам дисфункции миокарда. Все это может быть связано с недостаточным сосудистым снабжением гипертрофированной мышцы, снижением окислительных способностей митохондрий, изменениями синтеза и расщепления белков, а также изменениями цитоскелета.

Несмотря на то что гипертрофия и гиперплазия являются двумя разными, четко очерченными процессами, оба они часто встречаются вместе и могут быть связаны с одним и тем же механизмом. Например, процессы роста, вызванные действием эстрогенов в матке, проявляются и повышенным синтезом ДНК, и увеличением толщины миометрия и эндометрия. В других случаях, наоборот, даже клетки, способные к делению (например, почечный эпителий), претерпевают только гипертрофию без гиперплазии. В этот феномен могут быть вовлечены ингибиторы роста, например ТФРр. Что касается клеток, не способных к делению, например кардиомиоцитов, то они могут подвергаться только гипертрофии. Показано, что ядра таких клеток характеризуются гораздо большим содержанием ДНК по сравнению с нормальными миокардиоцитами, возможно потому, что эти клетки задерживаются в фазе G2 цикла без их последующего вступления в митоз.

Гораздо хуже изучены механизмы и стимулы патологической гипертрофии гладкомышечной стенки мочевого пузыря. Здесь не исключаются несколько совершенно разных механизмов. Так, при сдавлении проксимального отдела уретры узлами ги-перплазированной ткани (аденомой) предстательной железы гипертрофию мочевого пузыря (рис. 6.7) вызывают, возможно, те же гормональные причины, что и процесс в предстательной железе. Не исключена аналогия с гормональным эффектом в матке, реализующимся и в гипертрофии миометрия, и в гиперплазии эндометрия. Гипотеза о компенсаторной рабочей гипертрофии мочевого пузыря практически оставлена, так как проявления такой гипертрофии связывают с поперечнополосатыми, а не с гладкими мышцами. Застой мочи, обусловленный сдавле-нием уретры, приводит только к растяжению мочевого пузыря, но не к гипертрофии. В то же время остается необъясненным механизм утолщения тех же мышц стенки мочевого пузыря при неполной закупорке камнем мужской уретры (по-видимому, здесь нет гормонального эффекта)

Атрофия. При этом патологическом процессе происходит утрата некоторых клеток или их структурных компонентов, из-за чего они уменьшаются в объеме. Такой процесс трактуют как одну из форм адаптационных реакций. Причины атрофии: недостаточная функциональная нагрузка, давление на ткань растущей опухолью или содержимым органа, утрата иннервации, снижение уровня снабжения кровью, неадекватное питание, прекращение эндокринной стимуляции, старение.

Рис. 6.7. Гипертрофия стенки мочевого пузыря при аденоме предстательной железы.

 

Когда при переломе пострадавшую конечность иммобилизи-руют (обездвиживают) в гипсовом ложе или когда при полиомиелите мышцы обездвижены из-за прекращения иннервации, то через некоторое время развивается атрофия мышц. При закупорке камнем одного из мочеточников у больных мочекаменной болезнью на стороне поражения развивается гидронефроз (рис. 6.8), при котором ткань почки постепенно атрофируется из-за давления накапливающейся мочи. В старости головной мозг (особенно его кора) подвергается прогрессивной атрофии, по-видимому, из-за того, что атеросклеротические бляшки в артериях мозга препятствуют адекватному снабжению кровью. Половые железы у стариков тоже атрофируются вследствие снижения эндокринной стимуляции.

Некоторые из вышеуказанных атрофических изменений имеют физиологическую природу (например, прекращение эндокринной стимуляции в менопаузе), другие — патологическую (например, утрата нервных стволов). Однако в основном изменения в клетках носят идентичный характер, выражаясь в таком

Рис. 6.8. Гидронефроз.

 

уменьшении объема клеток, при котором еще возможно их выживание. При достижении соответствия между новым объемом и сниженным уровнем снабжения, питания или трофической стимуляции формируется новое динамическое равновесие. Несмотря на сильное снижение функции атрофичных клеток, последние не погибают. Те же сигналы, которые вызывают атрофию, могут индуцировать апоптоз. Это еще более способствует потере массы органа. Так, именно апоптоз способствует регрессии эндокринных органов после снижения гормональной функции и сморщиванию секреторных железистых структур после обструкции выводных протоков.

При атрофии сокращается количество структурных компонентов клетки. В ней становится меньше митохондрий и мио-филаментов, снижается объем эндоплазматической сети. Биохимические механизмы, обеспечивающие атрофию, расшифрованы недостаточно полно, но известно, что в нормальных клетках возникает регулируемое равновесие между синтезом белков и их расщеплением. Атрофию могут вызвать или уменьшение синтеза, или повышенный уровень катаболизма (разложения сложных субстанций на более простые), или то и другое. Подобный оборот белков способны обеспечить такие гормоны, как

9. Пальцев, т. 1.

257

инсулин, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, а также простагландини. Причем даже незначительное увеличение расщепления, существующее в течение долгого времени, приводит к атрофии. Это видно на примере мышц. В расщеплении белков важную роль играют внутриклеточные нелизосомальные проте-иназы, участвуют также белки теплового удара (убиквитин).

Во многих случаях атрофия сопровождается заметным возрастанием количества аутофагических вакуолей или аутолизо-сом (аутофагия — саморазрушение клетки лизосомальными ферментами). Эти вакуоли связаны с мембранами внутри клеток и содержат фрагменты клеточных компонентов: митохондрий, эндоплазматической сети и др. Указанные фрагменты проходят различные стадии разрушения, и в них аутолизосомы освобождают свои гидролитические субстанции. Затем остатки клеточных компонентов перевариваются. Аутофагические вакуоли могут формироваться очень быстро. Например, при экспериментальной окклюзии ветвей портальной вены, приносящих кровь в дольки печени, они возникают в гепатоцитах в течение 5—10 мин после прекращения венозного кровотока.

Некоторые клеточные обломки, находящиеся внутри ауто-лизосом, не поддаются перевариванию и сохраняются в качестве остаточных телец, своеобразных цитоплазматических саркофагов. Примером таких остаточных телец (см. главу 2) служат гранулы липофусцина. Накопившись в большом количестве, они придают ткани коричневую окраску. Макроскопически и в сочетании с атрофией органа (сердца или печени) при так называемой общей атрофии, или кахексии (см. главу 7) этот процесс называется бурой атрофией.

Атрофия может прогрессировать до того предела, при котором повреждение клетки приводит к ее гибели. Если снабжение кровью не адекватно уровню, поддерживающему жизнь даже сильно атрофированных клеток, наступает повреждение, затем разрушение клетки, а потом замещение освободившегося пространства соединительной или жировой тканью.

Метаплазия — патологический процесс, при котором одна вполне дифференцированная ткань замещается другой вполне дифференцированной в пределах одного гистиотипа: либо эпителиального, либо мезенхимального (нервным и мышечным тканям метаплазия не свойственна). Такое замещение носит адаптационный характер. Появляющийся новый подтип эпителия или соединительной ткани по сравнению с прежним, нормальным подтипом лучше приспособлен к сложившемуся неблагоприятному микроокружению.

Наиболее распространенной формой адаптационной метаплазии является замещение однослойного призматического или цилиндрического эпителия на многослойный плоский эпителий при каком-либо хроническом раздражении или воспалении (рис. 6.9). Этот процесс, называемый также эпидермизацией,

9*

259

встречается в виде отдельных очагов, реже в виде участков в бронхах у заядлых курильщиков сигарет. Аналогичные изменения наблюдаются при формировании камней в выводных протоках слюнных желез, поджелудочной железы, а также в желчных путях. Дефицит витамина А в тканях вызывает эпидермиза-цию респираторного эпителия и выстилки мочевых путей. В последних, особенно в мочевом пузыре, плоскоклеточная метаплазия бывает и при хроническом воспалении. Если она сопровождается ороговением на участке вновь сформированного плоского эпителия, то внешне это выглядит в виде белых бляшек, от которых возникло название лейкоплакия.

Во всех приведенных примерах более прочный и устойчивый многослойный плоский эпителий, конечно, лучше приспособлен к выживанию, даже при воздействии на него твердыми камнями. Однако многие естественные качества нормальной выстилки (секреция слизи, обеспечение скольжения желчи, мочи, герметичность и др.) в зонах эпидермизации утрачиваются. Поэтому в большинстве случаев такая метаплазия сопровождается дальнейшими осложнениями. Более того, если обстоятельства, предрасполагающие к метаплазии, сохраняются, то с течением времени они могут привести к малигнизации ткани. Существуют множество форм рака с признаками метаплазии (плоскоклеточные карциномы бронха, мочевого пузыря, молочной железы и др.). До настоящего времени нет четких представлений о том, когда происходит метаплазия, — до начала канцерогенеза (развития злокачественной опухоли) или на каком-то его этапе.

Некоторые исследователи допускают возможность метаплазии многослойного плоского эпителия в однослойный цилиндрический, даже секретирующий муцины (слизь). Так, на влагалищной порции шейки матки среди плоскоклеточной выстилки могут появляться островки однослойного железистого эпителия. Этот процесс называется псевдоэрозией шейки матки, или эндоцервикозом (см. главу 21). Аналогичное замещение может происходить в выстилке дистальной трети пишевода при рефлюксном эзофагите — пищевод Барретта (N.R.Barett, см. главу 16).

Сложнее представляется адаптационный характер метаплазии в мезенхимальных тканях. Описано, как клетки волокнистой соединительной ткани при различных патологических процессах (хроническое воспаление, опухоли) трансформируются в хондробласты или остеобласты и продуцируют хрящ или кость там, где в норме этого не должно быть. Например, известна очаговая оссификация стромы переходно-клеточного рака мочевого пузыря или хромофобного почечно-клеточного рака (см. главу 18). Биологический смысл такого изменения не всегда ясен. Обратного процесса, т.е. перехода хряща или кости в волокнистую строму, никто не наблюдал.

Считается, что в основе метаплазии лежит изменение генетической программы дифференцировки на уровне стволовых клеток в эпителии или недифференцированных клеток в соединительной ткани. Импульсами для подобных изменений могут служить различные биохимические субстанции, витамины и факторы роста. Например, ретиноиды, производные ретиноевой кислоты (витамин А) известны как регуляторы роста и дифференцировки клеток, в частности в ходе эмбриогенеза. Факторы морфогенеза кости (из семейства ТФРр-1) вызывают оссальную дифференцировку (в направлении костной ткани) мезенхималь-ных клеток in vivo и in vitro. Определенные цитостатические препараты, используемые в онкологии, прерывают метилирование ДНК и могут трансформировать мезенхимальные клетки из одного типа (фибробласты) в другой (хондроциты). Дальнейшее изучение функции генов тканевой специфичности и дифференцировки несомненно поможет расшифровке такого распространенного патологического изменения, как метаплазия.

Глава 7.

Страница: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 |