Имя материала: Патологическая анатомия

Автор: Михаил Александрович Пальцев

8.2. мутации

В самом общем смысле мутация — это стойкое изменение последовательности нуклеотидов ДНК. Она может повреждать зародышевые клетки, и тогда последствия передаются потомству и возникают наследственные заболевания. Мутации, возникающие в соматических клетках, не приводят к наследственным болезням, но лежат в основе малигнизации и некоторых врожденных заболеваний. На основе объема генетического изменения мутации подразделяют на три категории. Геномные мутации включают в себя утрату или, наоборот, прирост целой хромосомы, что дает начало моносомии или трисомии. Хромосомные мутации — это перераспределение генетического материала, выражающееся в структурных изменениях хромосом, их можно обнаружить под микроскопом. Однако изменения количества или строения хромосом передаются по наследству нечасто, поскольку большинство из них несовместимы с жизнью.

Подавляющее большинство мутаций, с которыми связаны наследственные болезни, происходит на уровне генов. Генные мутации могут приводить к частичной или полной делеции (удалению, стиранию) гена, но чаще всего поражается одно основание. Например, именно одно нуклеотидное основание замещается совершенно другим при точковой мутации. Реже происходят делеция или инсерция (вставка) одной или двух пар оснований в ДНК, что приводит к изменению рамки считывания кода с нити ДНК. Указанное изменение относят к мутациям типа сдвига рамки считывания.

Последствия мутаций различны. Они зависят и от типа мутации, и от локализации, в частности от сайта, в котором она происходит.

Точковые мутации в кодирующих последовательностях нукле-отидов ДНК. Точковая мутация (замещение одного основания) может изменять код в триплете оснований и приводить к замене одной аминокислоты на другую в генном продукте. Поскольку такие процессы извращают смысл, т.е. порядок генетического кода, их часто называют извращенно-смысловыми, или мис-сенс-мутациями. Характерным примером является серповидная мутация, поражающая р-глобиновую цепь гемоглобина (см. главу 12). При этом нуклеотидный триплет СТС (в мРНК — GAG), кодирующий глутаминовую кислоту, заменяется на САС (в мРНК — GUG), кодирующий совершенно другую аминокислоту — валин. Конечно, это извращает физико-химические свойства гемоглобина и приводит к развитию серповидно-клеточной анемии.

Помимо замены аминокислоты при точковой мутации, аминокислотный кодон может замещаться терминальным кодоном цепи (стоп-кодоном). Такой процесс называется бессмысленной или нонсенс-мутацией. Вернемся к примеру с р-глобином. Точковая мутация поражает глутаминовый кодон CAG, создавая стоп-кодон UAG при замещении основания С на U. Это приводит к преждевременному окончанию трансляции р-глоби-нового гена и в результате к быстрому расщеплению коротких пептидов (пептиды - структурные элементы молекул белков в виде остатков аминокислот, соединенных амидными связями). У больных с такими нарушениями отсутствуют р-глобиновые цепи и возникает тяжелая форма анемии, р -талассемия (см. главу 12).

Мутации в пределах некодирующих последовательностей.

Мутации, которые не касаются экзонов, тоже способны вызывать нарушения. Транскрипция ДНК инициируется и регулируется последовательностями промоторов и энхансеров, расположенных против или по ходу ее направления или полярности гена (см. схему 8.4). Точковые мутации в этих регуляторных последовательностях или их стирание могут препятствовать связыванию факторов транскрипции и, таким образом, приводить к значительному уменьшению или даже полной утрате транскрипции (по R.S.Cotran, V.Kumar, T.Collins, 1998). Это бывает при определенных формах наследственной гемолитической анемии. Кроме того, точковые мутации в интронах сопровождаются дефектами сплайсинга вмешивающихся последовательностей, что препятствует нормальному процессингу транс-криптов инициальной мРНК и приводит к недостаточному формированию транскриптов зрелой мРНК. Таким образом, трансляция не может состояться, и генный продукт не синтезируется.

Делеции (стирания) и инсерции (вставки). Малые делении, а также инсерции в кодирующей последовательности нуклеоти-дов ведут к изменению рамки считывания с нити ДНК — мутациям сдвига рамки считывания. Так, главной причиной болезни Тея—Сакса (W.Tay, B.P.Sachs; наследственная идиотия) является инсерция четырех оснований в ген гексозаминидазы А. Эта мутация проявляется у 4—6-месячных младенцев, часто у детей евреев-ашкенази. Если делеция или инсерция поражает три пары оснований или более, то сдвига рамки не происходит, и вместо этого синтезируется мутантный белок, лишенный одной или более аминокислот.

Таким образом, мутации могут препятствовать синтезу белка на разных уровнях. При стирании генов и точковых мутациях промоторных последовательностей может быть подавлена транскрипция. Мутации, поражающие интроны или участки соединения экзонов в мРНК (после удаления интронов), либо то и другое, способны нарушать процессинг мРНК. Если же стоп-кодон при мутации терминальной цепи создается в пределах эк-зона, то нарушается процесс трансляции. Наконец, некоторые точковые мутации могут привести к формированию ненормального белка без ослабления какой-либо стадии белкового синтеза.

Мутации происходят спонтанно во время репликации ДНК. Определенные факторы и воздействия окружающей среды (радиация, многие химикаты, вирусы) повышают частоту так называемых спонтанных мутаций. Любая мутация — результат сложного многоэтапного процесса, начинающегося с появления в ДНК какого-то первичного изменения. Последнее может воплотиться в мутацию, являющуюся стойким изменением ДНК, но может и исчезнуть при репарации (восстановлении) нормальной структуры ДНК. Для того чтобы такое восстановление произошло, нужна фиксация соответствующих изменений в ДНК.

Исходя из изложенного, обратимся к трем основным категориям генетических расстройств: нарушениям выраженного эффекта (действия), связанным с мутантным геном; болезням с полифакториальной (полигенной) наследственностью; хромосомным болезням. Первая категория включает в себя относительно редкие заболевания, такие как болезни накопления и врожденные отклонения метаболизма. Все они являются результатом мутаций одного гена. Поскольку большинство мутаций развивается в соответствии с классическими законами Менделя (G.J.Mendel, 1822—1884; австро-чешский естествоиспытатель — основоположник учения о наследственности), их часто обозначают как заболевания, развивающиеся по законам Менделя или сокращенно менделевы болезни. Вторая категория объединяет некоторые из наиболее распространенных болезней человека, такие как эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь) и сахарный диабет. Их называют поли- или муль-тифакториальными (полигенными) болезнями (из-за одноименного типа наследования), а также многофакторными, т.к. в числе их этиологических факторов находятся и генетические причины, и факторы окружающей среды. Причем генетический компонент включает в себя добавочное влияние множественных генов «малого эффекта». Значение же факторов окружающей среды может быть слабым или выраженным, но в некоторых случаях эти факторы играют определенную роль для проявления болезни. Третья категория объединяет болезни, происходящие вследствие геномных или хромосомных мутаций и связанные с количественными или структурными изменениями хромосом. К этим трем хорошо известным категориям нужно добавить четвертую, объединяющую группу разнородных расстройств, производных одного гена, с неклассическим типом наследования. Сюда входят нарушения, развивающиеся при повторных мутациях триплета, тех, что происходят от мутаций ми-тохондриальной ДНК и тех, в которых импринтинг (отпечаты-вание) генома влияет на трансмиссию. Переходим теперь к рассмотрению каждой'из четырех категорий.

 

Страница: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 |